要点速览
对于局限性胃肠间质瘤（GIST）和潜在可切除 GIST，手术切除是首选治疗方法 [1] 。
不能切除的局限性 GIST，或接近可切除但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术 [1] 。
分子靶向药物治疗过程中仍然广泛性进展的复发转移性 GIST，原则上不考虑手术治疗 [1] 。
为了获得更大的手术机会，理想的靶向药物应具有较高的缓解率、可抑制多种继发突变且安全性良好。
7 月 30 日，由中国胃肠间质瘤诊疗规范和创新协作网（CGIN）引领举办的「2022 外科手术及胃肠间质瘤诊疗规范化研修班-中国人民解放军总医院第一医学中心专场」会议圆满结束，中国人民解放军总医院 陈凛教授和 徐文通教授共同担任会议主席，众多院内专家及院外专家齐聚一堂，理论结合实践，多角度多层面共探 GIST 的规范化诊疗。
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手术实践
刀尖上的智慧
➣中国人民解放军总医院 陈凛教授团队带来 「3D 腹腔镜胃癌根治术」。
这例患者为 36 岁女性，主因「黑便 1 月余」入院治疗，经查诊断为胃癌（M，cT2N0M0）。
陈凛教授介绍道，手术切除是胃癌的主要治疗手段，也是目前治愈胃癌的唯一方法。手术安全切缘的界定、切除范围和淋巴结清扫范围的考量应根据患者肿瘤大小、分期等情况而定 [2] 。
经过评估，陈凛教授团队拟为患者行 3D 腹腔镜胃癌根治术。在手术中，陈教授团队配合默契，操作有条不紊，为大家清晰地展示了胃癌根治术的步骤和要点，强调从细节出发，关注患者术后远期生活质量，减少术后并发症。
➣中国人民解放军总医院 徐文通教授团队带来 2 例 「腹腔镜下的胃肠间质瘤手术」。
一例为 46 岁女性，胃镜发现胃体中部小弯近前壁见一大小约 1.0 cm 的半球形隆起，表面覆正常黏膜。另一例为 46 岁男性，右上腹疼痛 2 月余，胃镜发现胃体下部大弯偏前壁见一约 5.0 * 5.5 cm 隆起型病变，凸向胃壁，基底略小。针对 GIST 手术的技巧和理念，徐文通教授通过细致的操作进行了演示。由于肿瘤破裂是 GIST 独立的不良预后因素，因此术中要遵循「非接触、少挤压」的原则，且必须使用「取物袋」，以避免肿瘤破裂播散 [1] 。术中，徐教授使用「手套」作为「袋子」来减少术中污染，确保了无瘤原则的实施。
在观看手术演示的同时，中国人民解放军总医院 乔治教授、王春喜教授、吴欣教授、彭正教授、郗洪庆教授等对术中细节进行了讨论，同时结合文献分析了腔镜手术、内镜手术在胃癌、GIST 手术中的应用和发展，并针对微创理念发表了彼此的见解，强调了无瘤原则和手术经验的重要性。
理念分析
选择合适的靶向药物增大晚期 GIST 手术机会
靶向药物联合手术治疗可为晚期 GIST 患者带来显著获益
中国人民解放军总医院吴欣教授指出，晚期 GIST 患者预后差，多项研究表明，手术用于晚期 GIST 的治疗均表现出显著生存获益，而 TKI 治疗可提高晚期 GIST 患者手术可能性和成功率，增加根治性切除机会。NCCN 指南推荐 [3] ，晚期 GIST 患者在特定情况下可行手术切除：对于不可切除、复发或转移性 GIST，TKI 作为治疗首选；对于 TKI 治疗后具有缓解或疾病稳定的患者，可进行手术切除。不可切除或转移性 GIST 手术可能适用于：伊马替尼耐药的有限疾病进展；伊马替尼系统治疗缓解良好后的局部进展期或既往不可切除的肿瘤或低体积 IV 期肿瘤；有出血或梗阻症状的处理。
如何选择合适的靶向药物创造更大的手术机会？
吴欣教授强调，TKI 治疗的耐药问题无法忽视，伊马替尼是转移复发/不可切除 GIST 的一线治疗药物 [3-4] ，但伊马替尼耐药 GIST 的继发突变呈现高度异质性 [5] ，仅按线治疗可能错失手术机会。 使用广泛抑制继发突变的 TKI 对把握手术机会至关重要。研究显示，瑞派替尼是专为克服耐药而研发的新型开关控制抑制剂，具有双重作用机制，可精准靶向并全面抑制 GIST 驱动基因突变 [6] 。
图 1. 不同药物对伊马替尼耐药继发突变敏感度对比 [7]
肿瘤退缩才能增大晚期肿瘤的手术机会，高 ORR 意味着肿瘤缓解和有效率高，可快速缩瘤，国内多项回顾性系列研究表明， 术前经 TKI 药物治疗应答越好，手术获益越明显[8] 。国际关键性 III 期 INVICTUS 研究 [9] 初步结果证实瑞派替尼四线及以上治疗晚期 GIST 较安慰剂可显著改善无进展生存期（PFS）（P < 0.0001）；长期随访数据显示，瑞派替尼的四线客观缓解率（ORR）超过 10% [9] 。NCCN 指南和 CSCO GIST 指南 [3-4] 将瑞派替尼作为四线治疗 I 级推荐。随机 Ⅲ 期研究 INTRIGUE 显示，全体患者中瑞派替尼的二线 ORR 超 20%，KIT 外显子 11 突变人群的 ORR 达 23.9%，且安全性表现良好 [10] 。CSCO GIST 指南 [4] 推荐瑞派替尼作为二线治疗。
此外，药物不良反应可能增加术后并发症风险，因此 晚期 GIST 患者手术治疗要以安全性为首要前提[11-12] 。经舒尼替尼治疗的进展性手术可行，但不完全切除率和术后并发症发生率较高 [13] ，因此需慎重考虑。经瑞戈非尼治疗后出现局限性进展的难治性晚期 GIST 患者，细胞减灭术可能带来一定获益，但术后并发症发生率较高 [14] 。
因此， 晚期 GIST 患者选择合适的靶向药物以获得更大的手术机会，应具有更高的缓解率、更好的安全性，以及更广泛的抑制多种继发突变。
图 2. 不可切除、复发或转移性 GIST 的 TKI 选择
实战验证
靶向药物用于胃肠间质瘤病例分享
病例一：
中国人民解放军总医院 孙林德教授带来一例原发小肠肠间质瘤病例。
患者为 75 岁女性，2005 年 11 月因「腹腔包块」行开腹手术治疗。
2006 年 1 月起服用伊马替尼 400 mg qd（间断口服，依从性欠佳），定期复查，未见异常。
2009 年 12 月复查发现肝脏占位性病变，因无不适症状，当时未就诊。
2010 年 4 月查核磁显示肝右叶前上段多血供结节，考虑恶性，以转移可能性大。结合病理符合小肠间质瘤肝转移。行肝转移肿瘤射频消融术，未进行基因检测，术后服用伊马替尼 400 mg qd。
2015 年 7 月出现下腹部不适，未特殊处理。8 月复查超声提示右上腹不均质包块，考虑复发，盆腔积液。9 月行手术治疗：剖腹探查，腹腔肿物切除，肝脏肿物射频消融术。术后仍未进行基因检测，服用伊马替尼 400 mg qd。
2017 年 8 月复查核磁提示肝左右包膜下、腹腔内、肝右后叶上段多发少血供结节，考虑转移可能。9 月 8 日突发腹痛入院。9 月 12 日手术：小肠间质瘤减瘤术、大网膜切除术。9 月 20 日行肝脏射频消融术。术后治疗同前。
2019 年 3 月复查超声提示肝脏新发占位。3 月 27 日行超声引导下消融治疗。术后治疗仍为伊马替尼 400 mg qd，依然没有进行基因检测。
2020 年 10 月 9 日复查核磁提示肝内新发巨大血供占位，考虑恶性，转移可能。10 月 14 日行肝穿刺活检、第一次 DSA 下肝动脉化疗栓塞术。基因检测发现 KIT 突变。考虑患者年龄、体质及药物副作用等因素，仍使用伊马替尼进行术后治疗。
2020 年 12 月复查病灶大小大致同前，病灶坏死区增大，血供减少。疗效评估为疾病稳定状态（SD）。
2021 年 1 月 5 日第二次 DSA 下肝动脉化疗栓塞术，术后出现肺栓塞、胸腔积液、贫血等症状。术后伊马替尼 400 mg qd 治疗。
2021 年 3 月复查盆腔 CT 提示腹腔多发异常密度病灶，结合病史考虑间质瘤复发可能。4 月更换舒尼替尼 37.5 mg 治疗，出现以下副作用：胸腔积液逐渐增多，出现心衰、呼衰等严重并发症，无法正常行走，需长期卧床。
2021 年 6 月复查超声：肝内多发不均质回声肿块，较前检查变化不明显；盆腹腔多发结节及肿块，大者囊腔内出血不除外；腹腔积液。7 月复查 MRI，疗效评估为疾病进展（PD）。
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孙林德教授讲到，此患者经历超 6 次复发、转移，前线使用过伊马替尼、舒尼替尼，随后应根据线性治疗选择三线药物瑞戈非尼，还是根据基准治疗选择四线药物瑞派替尼，需依据患者个体化情况权衡利弊。考虑到患者前线使用舒尼替尼副作用无法耐受，体质变差，而瑞戈非尼副作用相对也较大，不能耐受，最终选择瑞派替尼治疗（150 mg QD）。服药 1 月后，患者状态、胸腔积液逐渐好转，副作用主要表现为脱发，目前生活已能自理。之后复查肝内肿块逐渐缩小，腹腔积液减少。最近一次随访时有手足皮肤反应（轻度）、脱发（轻度），精神状态可，体力可，食欲可，食量少，睡眠质量一般，体重较前增加 4 KG，大小便正常。疗效评价 SD。
病例二：
兰州大学第二医院 王娜教授带来一例晚期 GIST 病例。
患者为 65 岁女性，确诊十二指肠间质瘤 13 年余，拟行靶向治疗入院。
患者于 2008 年 5 月因体检发现腹腔占位，5 月 8 日行结肠病损切除术，术后病理提示结肠间质瘤（未见病理报告），后院外服中药治疗。
2014 年 6 月上腹部胀痛，腹部 CT 提示肝转移，给予伊马替尼 400 mg po qd 靶向治疗。
2016 年出现双眼球结膜充血，恶心和呕吐，查血常规提示骨髓抑制，考虑伊马替尼不良反应。
2020 年 6 月查腹部 MR 提示肝脏病灶较前进展。换用舒尼替尼 37.5 mg po qd，用药期间出现化疗后骨髓抑制，重度贫血。
2021 年 4 月肝脏病灶较前继续增大，换用伊马替尼 600 mg po qd。
2021 年 10 月 8 日查 CT 提示肝脏体积增大。考虑病情进展。诊断结肠间质瘤，肝继发恶性肿瘤入院。入院后经影像学检查、ECOG 评分（1 分）、Child-pugh 评分（5 分，A 级）。根据《中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识（2018）》，选择瑞戈非尼用于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的三线治疗。
2022 年 6 月 29 日，复发提示肝内多发转移。
图 3. 病例二疾病进展及治疗过程概述
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王娜教授指出，患者病程较长，历经多次复发转移，先后使用伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗失败，2022 年 6 月病情再次进展，患者拒绝基因检测，四线治疗的选择较为局限。瑞派替尼作为美国 NCCN 指南和中国 CSCO 胃肠间质瘤指南的四线治疗 I 级推荐 [3-4] ，能够显著延长晚期 ≥ 4 线 GIST 患者的无进展生存期 [10] 。经过沟通，患者要求继续使用瑞戈非尼，一月后复查，若病情继续进展则考虑瑞派替尼。
山东省立医院 商亮教授分享了一例 NF-1 基因突变相关 GIST 伴升结肠癌的诊疗历程，并回顾了有关文献报道，指出 NF-1 相关 GIST 患者对伊马替尼治疗的反应较差，治疗以手术切除为主 [15] 。
中国人民解放军总医院 GIST MDT 团队针对这以上病例分别做出点评与治疗建议。
放射诊断科 刘刚教授表示，影像学在 GIST 中的作用主要体现在两个方面：① 治疗前诊断，判断危险度，预测预后；② 治疗中评估，观察疗效，指导临床。
来自肝胆外科的 罗英教授表示 GIST 肝转移较为常见，对于孤立的、有根治手术机会的病灶，手术切除效果更好。对于多发的、不适合手术切除的病灶，射频消融治疗、肝动脉栓塞治疗可能有助于转移灶的进一步控制。
肿瘤内科的 鞠艳芳教授认为患者依从性差可能导致耐药时间变短，另外由于肿瘤继发突变的异质性可能也会导致耐药/复发间隔变短，建议定期监测。
病理科 王湛博教授强调，规范的病理报告可以为临床提供更多帮助。对于多病灶患者，建议多位点检测，精准指导治疗，改善预后。基因检测与免疫组化相结合将为患者和临床带来更多获益。
病理科分子中心的 王琼教授指出，原发 GIST 首推一代测序，复发转移患者推荐二代测序，能够检测出更多突变位点，指导药物治疗选择。
大咖观点
胃肠间质瘤治疗的关键要义
陈凛教授讲到，对于不同部位的胃癌，胃切除范围是不同的。淋巴结清扫范围要根据胃切除范围来确定。越来越多研究证实胃癌腹腔镜手术的安全性和远期疗效，但各中心应根据自己团队的经验谨慎选择其指征。
徐文通教授讲到，随着对 GIST 发病机制认识的加深，影像学、病理学及外科诊疗技术的进步，靶向药物的广泛应用，外科手术联合靶向药物综合治疗已成为 GIST 当前标准治疗模式之一。
吴欣教授讲到，GIST 相关原发突变和继发突变具有异质性和复杂性，需要广谱靶向药物进行支持。在确保疗效的同时，更好的安全性和耐受性也是对靶向药物的必要要求。瑞派替尼是目前 GIST 四线治疗唯一 I 级推荐药物，且二线治疗研究结果也显示瑞派替尼具有更好的安全性，能够更好地为晚期 GIST 患者保驾护航。
总结
术前 TKI 治疗可提高晚期 GIST 患者手术可能性和成功率，为患者带来更显著获益。为了获得更大的手术机会，理想的靶向药物应具有较高的 ORR、可抑制多种继发突变且安全性良好。
本次会议共 600 余人线上参会，学术氛围浓厚，专家们从各自领域出发，不仅展示了高超娴熟的手术技艺，还发表了前沿深度的学术理念，并结合临床实践对 GIST 规范化诊疗经验进行了全方位的探讨，强调了 GIST 药物治疗的更多可能，高屋建瓴的报告内容给予学者们颇多启发。在中国胃肠间质瘤诊疗规范和创新协作网（CGIN）的平台的支持下，未来研修班将继续开展，促进我国 GIST 诊疗水平的共同提升和进步。
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本内容仅供医疗专业人士阅读
内容策划：郭青青
项目审核：陈晓慧
题图来源：图虫创意
文中图片来源：客户提供
参考文献
[1]. 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会．中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）[J]．肿瘤综合治疗电子杂志，2018，4（1）：31-43．
[2]. 中华医学会肿瘤学分会, 中华医学会杂志社. 中华医学会胃癌临床诊疗指南（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(16) : 1169-1189.
[3]. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs) (Version1.2022)
[4]. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2021.
[5]. Liegl, B et al. “Heterogeneity of kinase inhibitor resistance mechanisms in GIST.” The Journal of pathology vol. 216,1 (2008): 64-74.
[8]. Qiu, Hai-Bo et al. “Advanced gastrointestinal stromal tumor patients benefit from palliative surgery after tyrosine kinase inhibitors therapy.” Medicine vol. 97,2 (2018): e9097.
[10]. von Mehren et al. Ripretinib as ≥4th-line treatment in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor: Long-term update from the phase III INVICTUS study. ESMO 2021. Poster 1540P.
[11]. Bauer S, et al. Long-term follow-up of patients with GIST undergoing metastasectomy in the era of imatinib -- analysis of prognostic factors (EORTC-STBSG collaborative study). Eur J Surg Oncol. 2014 Apr;40(4):412-9.
[12]. Lee, Jin-Chiao et al. “Preoperative tyrosine kinase inhibitors risks bowel anastomotic healing in patients with advanced primary and recurrent/metastatic gastrointestinal stromal tumors--- A rose has its thorns.” European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology vol. 45,2 (2019): 153-159.
[13]. Raut, Chandrajit P et al. “Cytoreductive surgery in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib malate.” Annals of surgical oncology vol. 17,2 (2010): 407-15.
[15]. Nishida, Toshirou et al. “The standard diagnosis, treatment, and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines.” Gastric cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association vol. 19,1 (2016): 3-14.
